1999ねん、日本の 研究けんきゅうの ひとたちが、あるものを さがして いました。それは、体を 成長せいちょうさせる ホルモンを、出させる ぶっしつです。

いろいろな ところを しらべると、いちばん たくさん 出て いたのは、なんと 胃いでした［1］。

この ぶっしつは「グレリン」と 名づけられました。名前の もとは「そだつ」という ことばです［1］。はじめは 食べる ことと、むすびついて いませんでした。

では、グレリンは おなかが すく ことと、かんけいが あるのでしょうか。

1999年、児島将康さんと寒川賢治さんたちの研究チームは、成長ホルモンの分泌を促す物質が体の中にあるはずだと考え、それを探していました。細胞の表面には、特定の物質だけを受けとる「受け皿」があります。その受け皿に合う、まだ名前のない物質を探したのです。

見つかったのは、アミノ酸28個がつながったペプチドでした。しかも3番目のアミノ酸に脂肪酸がついていて、この飾りがないと働かないことも分かりました［1］。人のグレリンは、ラットのものとアミノ酸2個しかちがわないとされています［1］。

探したのは視床下部（脳の食欲に関わる場所）だけではなく、多くの組織でした。そのなかで最も多かったのが胃だったので、胃が出どころだとされました［2］。名前の「ghre」は、「育つ」を意味する古い言葉の語根からとられています［1］。食欲のホルモンとして知られるのは、そのあとの発見です。

では、胃が出すこのペプチドは、本当に食欲と関係があるのでしょうか。

グレリンは、成長ホルモン分泌促進物質の受容体（GHS-R）に合う未知のリガンドとして、1999年に児島将康・寒川賢治らがラットの胃から精製・同定した。28アミノ酸のペプチドで、3番目のセリンにオクタノイル基（脂肪酸）が結合しており、この修飾が活性に必須だった。人のグレリンはラットとアミノ酸2個しか異ならない［1］。

注意したいのは、「胃を探して見つけた」わけではない点だ。探索では視床下部を含む多くの組織の抽出物が調べられ、含有量が最も多かったのが胃だった。現在も、グレリンは主に胃の内分泌細胞でつくられるとされる［2］。名称の「ghre」は「grow」の語根にあたり、命名は成長ホルモン放出ペプチドとしての発見に由来する［1］。したがって、食欲との関係は別の実験で確かめられていく。

つぎの 研究では、10人の 人に きょうりょく してもらい、1日 ぶんの 血液けつえきを しらべました［3］。

すると、グレリンは ごはんの まえに ふえて、食べたあとに ぐっと へりました。ごはんの まえの ふえかたは、平均へいきんで 8わり ちかい という ほうこくです［3］。

ごはんの ちょっと まえに 出る「そろそろ 食べるよ」の おしらせ、のようです。

この おしらせは、脳のうに とどきます。グレリンは 血と 神経しんけいを つかって 脳のうに つたわり、食べたい 気もちを つよく するそうです［5］。

ただし、これは 「おなかが すく」ことの ぜんぶでは ありません。

グレリンの量が、一日のなかでどう変わるかを調べた研究があります。健康な10人が協力して、24時間にわたって血液を測りました。その結果、グレリンは食事の前に平均で8割近く上がり、食後に急に下がったと紹介されています［3］。ごはんを食べ始める合図になっているのかもしれない、と考えられています。

この「8割近く」は報道で紹介された平均の数字で、一人ひとりが同じように上がるわけではありません。

グレリンは、血液や迷走神経を通じて脳に伝わり、視床下部の弓状核という場所で、食欲を高める神経ペプチド（NPYやAgRP）に働きかけるとされます。血中濃度は空腹のときに最も高く、食べると速やかに下がります［5］。

ここで、素朴な疑問がわきます。血液中のグレリンが多いと、人は本当にたくさん食べるのでしょうか。

Cummingsらは健康な被験者10人で24時間の血中グレリンを測り、食事の前に平均で上昇し、食後に急激に低下することを示した。報道では上昇幅は平均78%とされる［3］。食事開始の合図として働く可能性が論じられている。

グレリンは血行性および迷走神経を介して脳に信号を送り、視床下部の弓状核でNPYとAgRP（いずれも食欲を高める神経ペプチド）を介して摂食と消化管運動を高めるとされる。血中濃度は空腹時に最も高く、摂食で速やかに低下し、中枢あるいは末梢への投与で摂食が促進される［5］。

では、血中のグレリンを人為的に増やしたとき、人は実際に食べる量を増やすのか。

ここでも、9人の 人が 研究に きょうりょく しました。グレリンを 入れた 日と、入れない 日で、おなじ ように ひるごはんを すきなだけ 食べて もらいました［4］。

グレリンの 日は、9人ぜんいんが、食べる 分が ふえました。ふえかたは、平均へいきんで およそ 3分の 1 ちかくと ほうこくされて います［4］。

この 研究で、血の 中を めぐって 人の 食べる 気もちを つよく する ことが しめされた ホルモンとして、グレリンが さいしょの ほうこくだと いわれます［4］。

では、食べる 気もちを おさえる ほうの ホルモンは あるのでしょうか。

2001年、Wrenらは健康な9人が協力する実験をしました。グレリンの点滴を受ける日と、受けない日を、本人にも係の人にも分からないようにして比べる方法です。そのうえで、食べ放題の昼食を食べてもらいました［4］。

結果は、グレリンの日は、9人全員の摂取エネルギーが増え、平均で約28%の増加でした。食欲の自己評価も高く、胃から食べ物が出ていくはやさには影響がありませんでした［4］。血液を回って人の食欲を高めたホルモンとしては、これが最初の報告とされています［4］。

アクセルがあるなら、ブレーキもあるのでしょうか。

Wrenらの二重盲検クロスオーバー試験では、健康な成人9人にグレリン（5.0 pmol/kg/min）を静脈内に投与すると、食べ放題の昼食の摂取エネルギーが全員で増加し、平均で28±3.9%の増加だった。自己評価による食欲も上昇し、胃排出には影響しなかった。血中を循環して人の食欲を刺激することが示された最初のホルモンとされる［4］。

胃排出への影響がなかった点は、「食べたくなる」という変化が、食べ物が胃から出ていくはやさの変化によるものではないことを示す。ただし、この試験は点滴で投与した結果であり、日常の食事前の上昇が同じ効果をもつかどうかは、この試験だけでは決まらない。

グレリンが「アクセル」なら、食欲を抑える「ブレーキ」にあたる信号もあるのか。その手がかりは、グレリンの発見より前に、2匹のマウスの実験から現れていた。

まいにち おなじ 時間に おなかが すく ことは ありませんか。グレリンが、その 時間に あわせて ふえるのでは、という 研究が あります［6］。

ネズミに、きまった 時間だけ えさを あげると、えさが 出る まえに、グレリンが ふえました［6］。ネズミが、ごはんの 時間を おぼえた かのようです。

ただし、これは ネズミの はなしです。人でも おなじか どうかは、この 記事では 言いきれません。

毎日同じ時刻に食事をしていると、その時刻が近づくだけでおなかがすく気がします。この「習慣の空腹」を、グレリンで説明できるかもしれない、という研究があります。

ラットに決まった時刻にだけ餌を与えると、食べ物が届く前に、グレリンが上がりました。食べ物が届かない場合でも、習慣の食事時刻に近づくと増える反応が見られたため、研究者たちはこれを「学習された応答」と考えています［6］。

これはラットでの結果で、人にそのまま当てはまると決まったわけではありません。ただ、「おなかがすく」が単なる胃の中身の少なさでなく、体が習慣を覚えて前もって準備する仕組みらしい、という見方は面白いものです。

ここまでは、「食べたい」の合図でした。次は、食べすぎを止めるほうの話です。

Drazenら（2006）は、ラットに決まった時刻にだけ給餌すると、グレリンの分泌が食事前に上昇することを報告した。論文の題は「固定された食事パターンがグレリン分泌に与える影響：栄養状態に依存しない、学習された応答の証拠」である［6］。題名のとおり、栄養状態によらない「学習された応答」の証拠が示されたという研究で、グレリンの食前上昇は、胃の空っぽさへの反射だけでなく、学習された予告としての側面をもつと考えられる。

この知見はラットのもので、人にも同じ反応があるとは限らない。

グレリンが「食べよう」の信号であるなら、「もう十分」や「蓄えがある」を伝える信号が、別に必要になる。

ふとって いて、とても よく 食べる マウスが います。「血の 中に、食べる ことに かかわる なにかが あるのでは」と 考えた 研究者は、この マウスの 体を ふつうの マウスと つないで、血液けつえきが 行き来できる ように しました［8］。

すると、血の 中に「食べる ことを おさえる なにか」が ある ことが、見えて きました。この ことを 考えた 人が、コールマンさん です［8］。

その「なにか」を、1994年に フリードマンさんたちが 見つけました。それが レプチンです［7］。脂肪しぼうの 細胞さいぼうが 出す ホルモンで、名前は ギリシャ語の「やせた」から きて います［7］。

レプチンを ふとった マウスに 注射ちゅうしゃすると、食べる 分が へったと ほうこくされて います［7］。

これで 食べすぎが とまる くすりが できる、と 思いますよね。

コールマンさんは、2匹のマウスの体をつなぎ、血液の成分が行き来できるようにしました。この方法を「並体結合」といいます［8］。そこで、食欲に関わる「何か」が血のなかにあるのでは、と考えました。

そこから、血液を通じて食欲を抑える因子があるのではないか、と推理しました。ob（オーブ、肥満）マウスはその因子をつくれず、db（糖尿病）マウスは因子をつくっても反応できないのではないか、というのです［8］。体をつないで血のやりとりをさせるという一手で、見えないものの正体に迫った、鮮やかな推理です。

この「因子」を実際に見つけたのが、フリードマンさんたちです。1994年12月に、ob遺伝子をクローニング（遺伝子を取り出して調べること）しました。翌1995年には、血液中を回るそのタンパク質をobマウスに注射すると食べる量が減ることが示されました［7］。それが、脂肪細胞が出すレプチンです。名前はギリシャ語で「やせた」を意味する言葉からきています［7］。コールマンさんとフリードマンさんは、2010年にラスカー賞を共同で受賞しました［8］。

これで食べすぎを止める薬がつくれる、と期待が高まりました。

Colemanは、2匹のマウスを並体結合（体を縫い合わせて血液性の因子が個体間を移動できるようにする方法）でつないだ。その結果から、ob（肥満）マウスは食欲を抑える因子を産生できず、db（糖尿病）マウスは因子を産生するものの応答できない、と推理した。この推理は、物質そのものを見る前に、血中に因子があるはずだという仮説を立てた点に価値がある［8］。

この仮説の因子が、Friedmanらによるob遺伝子のクローニング（Nature、1994年12月）で同定されたレプチンである。1995年（Science）には、血中を循環するタンパク質を肥満マウスに注射すると摂食量が減ることが示された。名称は、ギリシャ語で「やせた」を意味するleptosに由来する［7］。2010年、ColemanとFriedmanはラスカー賞を共同受賞した［8］。

ここで当然、「レプチンを投与すれば肥満は治るのではないか」という期待が生まれる。

生まれつき、レプチンが たりない 子が います。その 子に、まいにち レプチンを 注射ちゅうしゃしたら、3さいで とても ふとって いた 子が、7さいで おなじ としの 子の 体重たいじゅうの はんいに ちかづいた という れいが あります［8］。これは 1つの れいの しょうかいです。

でも、ふとって いる 人の ほとんどは、レプチンが たりないのでは ありません。むしろ、血の 中の レプチンは 多いのに、食べたい 気もちが さがらない ことが 多いと いわれます［9］。

ですから、レプチンは「食べすぎ とめ」というより、「脂肪しぼうの たくわえが へって いる ことを つたえる おしらせ」と 考えると 分かりやすい でしょう。食べない 日が つづくと レプチンが さがり、食べたい 気もちが つよく なると ほうこくされて います［10］。

胃いの グレリンは「食べよう」、脂肪しぼうの レプチンは「たくわえが へって きたよ」。脳のうは、いろいろな おしらせを まとめて、おなかが すいたかを 決めて いるようです。

レプチンが生まれつき足りない子どもに、毎日レプチンを注射したところ、3歳で重い肥満だった子が7歳で同年齢の子の体重の範囲に近づいた例が報告されています［8］。脂肪がとても少ない病気に対しては、アメリカのFDAが2014年にレプチン治療を承認しました［8］。ただし、これはすべての肥満の子に効く話ではなく、一つの例の紹介です。

肥満のほとんどは、レプチン不足が原因ではありません。むしろ、脂肪が多いほど血中のレプチンも多いのに、食欲が下がらない「レプチン抵抗性」を伴うことが多いと説明されます［7］［9］。フリードマンさん自身が、これを予想していたとされ、レプチンは多くの肥満の人の治療には効きませんでした［7］。

では、レプチンは何をしているのでしょうか。食べない日が続くとレプチンが下がり、食欲が上がると報告されています［10］。こうした点から、レプチンは「食べすぎを止める」より、「脂肪の蓄えが減った」と知らせる信号としての面が大きいと考えられています。

胃のグレリンが「そろそろ食べよう」と鳴らし、脂肪のレプチンが「蓄えが減っている」ことを伝える。2種類の知らせを脳がまとめて、空腹感が決まるようです。ただし、これはほんの一部の仕組みで、ほかにも食欲に関わるホルモンは知られています。

先天的にレプチンが欠乏する子どもでは、毎日のレプチン注射によって、3歳で重い肥満だった子が7歳で同年齢の子の体重の範囲に近づいた例が報告されている。極端に脂肪が少ない脂肪萎縮症には、FDAが2014年にレプチン治療を承認した［8］。ただし前者は一例の紹介であり、すべての肥満に当てはまる話ではない。

一般的な肥満では、血中レプチンはむしろ高く（脂肪量に比例する）、それでも食欲が下がらない「レプチン抵抗性」が関与するとされる。Friedman自身もこれを予想しており、レプチンは大半の肥満患者の治療には効かなかった［7］［9］。そのため、レプチンの本質は「食べすぎ止め」ではなく、脂肪の蓄えが減ったことを知らせる信号と考えるほうが、観察と合う。実際、絶食でレプチンが下がり食欲が上がるとの報告がある［10］。

グレリンが「摂食の促進」、レプチンが「脂肪の蓄えが減ったことの通知」を担い、視床下部がそれらを統合するという整理になる。食欲にはほかのホルモンも関わるが、この記事では2つに絞った。

今日 できること

3日 かん、「ごはんを 食べた 時間」と「おなかが すいたと 思った 時間」を、ノートに 書いて みましょう。ふだんは 気づかない 時間の くせが 見えるかも しれません。

これは 人の 体の ホルモンを はかる ものでは ありません。ネズミの 研究を、じぶんで たしかめた ことには なりません。

出かけて できること

としょかんで、ホルモンや からだの ほんを さがして、胃いの ずや 脳のうの ずを 見て みましょう。

こうしきの じょうほう

食べる ことや 体重が きに なる ときは、おうちの 人や、お医者さんに そうだん して ください。

今日できること

3日間、「食事をした時刻」と「おなかがすいたと感じた時刻」をノートに書いてみてください。毎日の習慣と空腹の関係が見えてくるかもしれません。ただし、これはグレリンの量を測るものではなく、ラットの研究を自分で確かめたことにもなりません。

出かけてできること

図書館の人体やホルモンの本で、胃や視床下部の図を探してみてください。グレリンやレプチンが、体のどこでつくられ、どこに向かうのかをたどると、記事の内容がつかみやすくなります。

公式情報

食欲や体重のことで気になるときは、自分で判断せず、大人と一緒に医師などの専門家に相談しましょう。

今日できること

3日間、食事の時刻と空腹を感じた時刻を記録し、習慣と空腹感の関係を観察する。これはグレリン濃度の測定ではなく、ラットの知見の検証にもならないが、「学習された食前上昇」という仮説の意味を考える手がかりにはなる。

出かけてできること

図書館で内分泌・栄養学の入門書を探し、グレリンとレプチンの項目を読み比べる。

公式情報

日本語で読める情報源として、JASSOのグレリンの解説（出典［5］）がある。ほかに図書館の内分泌・栄養学の入門書も、日本語で全体像をつかむのに向く。食欲や体重の悩みは、自己判断せず医師に相談する。